İlaç endüstrisinde "kalite", nihai ürünün test edilmesinden çok daha önce, üretim hattının temizlenmesiyle başlar. Ancak GMP perspektifinde temizlik, fiziksel bir eylem değil; kimyasal, mikrobiyolojik ve toksikolojik parametrelerin yönetildiği bilimsel bir süreçtir.
Temizlik Validasyonu (Cleaning Validation); bir üretim ekipmanının, bir önceki üründen (aktif madde), temizlik ajanından (deterjan) ve mikrobiyolojik yükten arındırılarak, bir sonraki ürün için "güvenli" hale getirildiğinin kanıtlanmasıdır.
Bu makalede; temizlik validasyonunu uluslararası regülasyonların (FDA, EMA, ICH) merceğinden inceleyecek, Türkiye’deki denetim dinamiklerini ele alacak ve sektörde sık yaşanan sorunlara akademik çözüm önerileri sunacağız.
1. Uluslararası Regülasyonlar Ne Söylüyor? (Derinlemesine Bakış)
Temizlik validasyonu "yapılsa iyi olur" denilen bir süreç değil, yasal bir zorunluluktur. Küresel otorite kılavuzları bu konuda net sınırlar çizer:
FDA (ABD) - 21 CFR Part 211.67: FDA, "Ekipman Temizliği ve Bakımı" başlığı altında; ekipmanların, ürünün güvenliğini, kimliğini, gücünü veya kalitesini değiştirebilecek arızaları ve kontaminasyonları önleyecek şekilde temizlenmesini şart koşar. FDA'nın 1993 tarihli Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes kılavuzu, hala temel referanslardan biridir ve "görsel temizliğin tek başına yeterli olmadığını" vurgular.
EMA (Avrupa) - EU GMP Annex 15: Avrupa İlaç Ajansı, temizlik validasyonunda devrim niteliğinde bir değişikliğe giderek; limit hesaplamalarında geleneksel "10 ppm" veya "1/1000 doz" yaklaşımları yerine, toksikolojik verilere dayalı (HBEL - Health Based Exposure Limits) hesaplamayı (PDE - Permitted Daily Exposure) zorunlu kılmıştır. Annex 15, validasyonun "risk temelli" olması gerektiğini ve "temizliğin sürekliliğinin (Continuous Verification)" izlenmesini ister.
ICH Q7 (Aktif Farmasötik Bileşenler için GMP): API üreticileri için temizlik prosedürlerinin valide edilmesini ve özellikle ürün değişimlerinde (changeover) kritik olduğunu belirtir.
PIC/S (PI 006-3): Farmasötik Denetim İşbirliği Şeması, temizlik validasyonunun bir "dokümantasyon" süreci değil, bir "kanıtlama" süreci olduğunu belirtir. Özellikle "Worst Case" (En Kötü Durum) belirleme stratejilerine odaklanır.
2. Türkiye’de Otorite ve Denetim Beklentileri
Türkiye’de ilaç endüstrisinin düzenleyici ve denetleyici kurumu Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)'dur. TİTCK, uluslararası standartlara (PIC/S üyesi olduğu için) tam uyum gösterir ve **"Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri İçin İyi İmalat Uygulamaları (GMP) Kılavuzu"**nu esas alır.
TİTCK Denetimlerinde Dikkat Edilen Kritik Noktalar:
Limit Hesaplamalarının Bilimselliği: Firmaların limitleri neye göre belirlediği sorgulanır. Sadece "10 ppm" kriterini kullanmak artık bir majör bulgu sebebidir. Toksikolojik PDE/ADE hesaplamalarının varlığı aranır.
Numune Alma (Recovery) Çalışmaları: Laboratuvarda yapılan geri kazanım çalışmalarının doğruluğu ve swab personelinin yetkinliği kontrol edilir.
Dirty Hold Time (DHT) & Clean Hold Time (CHT): Ekipmanın kirli bekleme süresi (mikrobiyal üreme riski) ve temiz bekleme süresinin valide edilip edilmediği incelenir.
3. Sektörde Sık Yaşanan Sorunlar ve Akademik Çözüm Örnekleri
Firmalar temizlik validasyonu süreçlerinde genellikle teorik hesaplamalar ile sahadaki pratikler arasında sıkışıp kalırlar. İşte en yaygın 3 sorun ve çözüm analizi:
Sorun 1: Yanlış "Worst Case" Belirleme
Durum: Firmanın 50 farklı ürünü var ve temizlenmesi en zor olanı "çözünürlüğü en düşük" olana göre seçiyor. Ancak toksisitesi en yüksek olan ürün göz ardı ediliyor.
Risk: Toksik bir ürünün kalıntısı, çözünürlüğü düşük olandan daha tehlikeli olabilir.
Akademik Çözüm: Sadece çözünürlüğe değil; toksisite (PDE değeri), çözünürlük ve temizlenebilirlik zorluğunun bir arada değerlendirildiği bir Risk Matrisi (Matrix Approach) oluşturulmalıdır. Validasyon, bu matristen çıkan en kritik ürüne (Bracketing) göre yapılmalıdır.
Sorun 2: Analitik Metot Yetersizliği (Spesifik Olmayan Metotlar)
Durum: Firma, temizlik kalıntılarını tespit etmek için sadece İletkenlik (Conductivity) veya pH kullanıyor.
Risk: Bu metotlar spesifik değildir; ortamdaki diğer iyonlardan etkilenebilir ve aktif maddeyi (API) net olarak ayırt edemez.
Akademik Çözüm: Aktif madde kalıntısı için HPLC gibi spesifik metotlar; deterjan kalıntısı için ise TOC (Total Organic Carbon) gibi hassas metotlar valide edilerek kullanılmalıdır. Metodun LOQ (Limit of Quantification) değeri, hesaplanan kabul limitinin altında olmalıdır.
Sorun 3: Düşük Swab Geri Kazanımı (Recovery)
Durum: Yapılan laboratuvar çalışmalarında swab ile yüzeyden alınan numunenin geri kazanım oranı %30 çıkıyor.
Risk: Yüzeyde kalan kalıntının %70'ini tespit edemiyorsunuz demektir. Bu, "temiz" dediğiniz ekipmanın aslında kirli olduğu anlamına gelir.
Akademik Çözüm: Swab malzemesi değiştirilmeli veya swab solventi optimize edilmelidir. Kabul edilebilir geri kazanım oranı genellikle >%50 (tercihen >%70) olmalıdır. Eğer düşükse, düzeltme faktörü hesaplamalara dahil edilmelidir.
4. Firmalar Sorun Yaşamamak İçin Hangi Önlemleri Almalı?
Quality by Design (QbD): Temizlik süreci, daha ekipman tasarım aşamasındayken (ölü noktaların olmaması, CIP sistemlerine uygunluk) planlanmalıdır.
Toksikolojik Veri Tabanı: Üretilen tüm moleküllerin HBEL (PDE/ADE) değerleri güncel tutulmalıdır.
Sürekli İzleme: Validasyon bittikten sonra süreç kendi haline bırakılmamalı; periyodik izleme (Monitoring) ile verifikasyon sağlanmalıdır.
5. Eğitim Bu Sürece Nasıl Katkı Sunar?
Temizlik validasyonu; Kimya, Biyoloji, Toksikoloji ve Mühendislik disiplinlerinin kesiştiği multidisipliner bir alandır. Personelin sadece prosedürü okuması yetmez; "Neden?" sorusunun cevabını bilmesi gerekir.
Lab Akademi & Mesut Faydalıel ile Sürekli Eğitim ve Mükemmellik: Lab Akademi’nin "GMP Kapsamında Risk Temelli Temizlik Validasyonu Eğitimi", katılımcılara sadece formülleri vermez;
EMA ve FDA'nın satır aralarındaki beklentileri yorumlamayı,
Risk matrislerini bilimsel temellere oturtmayı,
Denetçilerin sorgulama tekniklerine karşı hazırlıklı olmayı öğretir.
Sürekli eğitim, personelin hata yapma riskini azaltır, "Ezberci" yaklaşımdan "Sorgulayıcı" yaklaşıma geçişi sağlar ve firmanın "Kalite Kültürünü" olgunlaştırır.
Sonuç: Görünmez tehlikelere karşı en güçlü kalkanınız "Bilim"dir. Temizlik validasyonunda ustalaşmak, sadece regülasyonlara uymak değil, insan sağlığına duyulan saygının bir gereğidir.
🔗 Eğitimi İncelemek ve Uzmanlığınızı Derinleştirmek İçin Tıklayınız!
